Forschungsgebiet und –Bedarf
Allergien zählen zu den Volkskrankheiten in Europa, Nordamerika, Japan und Australien. Allein in der Bundesrepublik Deutschland leiden ca. 15 – 20 Millionen Menschen an einer Allergie – mit nach wie vor zunehmender Tendenz. Hierbei stellt das Asthma bronchiale die schwerste Manifestationsform am Respirationstrakt dar. Die Bedeutung dieser Erkrankung wird durch folgende Probleme und Defizite verdeutlicht:
Es handelt sich um eine chronische Entzündungsreaktion, deren Pathophysiologie nach wie vor unzureichend verstanden ist;
Viele Patienten sind nicht diagnostiziert oder nicht suffizient therapiert;
Die Erkrankung hat eine erhebliche sozio-ökonomische Bedeutung;
kausaler Behandlungsansatz existiert bislang nicht;
Prädiktionsparameter und Präventionsmaßnahmen sind nur, wenn überhaupt, unzureichend verfügbar.
Im Detail ist diese Ausgangsituation in den folgenden Dokumenten ausführlich dargestellt:
Weißbuch „Allergien in Deutschland“, herausgegeben von DGAKI, ÄDA und DAAU, 2004
Gutachten des Sachverständigenrates für die konzertierte Aktion im Gesundheitswesen. Bedarfsgerechtigkeit und Wirtschaftlichkeit, Band III, Über-, Unter- und Fehlversorgung, August 2001.
European Lung White Book, European Respiratory Society, 2004
Wichtige Entwicklungen im Forschungsgebiet
Für die Pathogenese des allergischen Asthma bronchiale spielt eine fehlgeleitete Immunantwort gegen Allergene eine entscheidende Rolle. Wichtige Allergene konnten in den letzten Jahren molekulargenetisch in ihrer Struktur und Funktion aufgeklärt werden; hieran sind und waren auch Gruppen aus der SFB/TR-Initiative beteiligt (siehe Punkt E). Einen Meilenstein im Verständnis der immunologischen Fehlregulation stellt das Ende der 80er Jahre entwickelte Konzept der TH-1 und TH-2 T-Zell-Antworten dar. Hiermit verbunden ist auch ein besseres Verständnis der Regulation der IgE-Antikörperproduktion; die IgE-Antikörper sind wichtige Effektormoleküle der allergischen Immunantwort. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen sind in den letzten Jahren eine Reihe von neuen therapeutischen Ansätzen entwickelt worden, zu denen Zytokin-, Anti-Zytokin-Therapien und monoklonale Antikörper gegen IgE zählen. Allerdings konnte sich keiner dieser Ansätze in der Klinik etablieren bzw. einen grundlegenden Durchbruch in der Allergie- und Asthmatherapie bewirken.
In den letzten Jahren setzt sich zunehmend die Erkenntnis durch, dass beim allergischen Asthma komplexe Gen-Umwelt-Interaktionen von entscheidender Bedeutung sind. Insbesondere seit Mitte der 90er Jahre sind eine Reihe von Polymorphismen identifiziert worden, die sich über das gesamte Genom verteilen und die mit bestimmten Allergie- und Asthma-Phänotypen in Zusammenhang gebracht werden. Allerdings ist die Reproduzierbarkeit dieser Ergebnisse in unterschiedlichen Populationen nicht zufrieden stellend, was die Komplexität der Erkrankung nur noch weiter verdeutlicht. Hieraus entwickelt sich zunehmend die Erkenntnis, dass vermehrte Forschungsanstrengungen im Bezug auf Phänotyp-Phänotyp- und Genotyp-Phänotyp-Interaktionen unternommen werden müssen. Darüber hinaus ist zu erwarten, dass Untersuchungen zur Epigenetik wesentliche neue Beiträge zum Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen liefern werden. Auch hieran sind Arbeitsgruppen der SFB/TR-Initiative bereits schon jetzt intensiv beteiligt (siehe Punkt E).
Nach wie vor bleibt unklar, warum Allergien insbesondere in den entwickelten und industriellen Regionen der Erde in den letzten Dekaden so dramatisch zugenommen haben. Während in den 80er Jahren die Hoffnungen auf der so genannten Umwelt-Hypothese ruhten, setzt sich seit Mitte der 90er Jahre die Hygiene-Hypothese als ein Erklärungsansatz zunehmend durch. Diese Forschungsrichtung hat erheblichen Auftrieb durch Erkenntnisse aus großen Querschnitts- und longitudinalen Kohortenstudien gewonnen; ein zentraler Beitrag in diesem Zusammenhang kommt ebenfalls aus Studien von SFB/TR-Partnern (siehe Punkt E). So konnten Populationen identifiziert werden, die offensichtlich relativ geschützt sind vor Sensibilisierungen und respiratorischen Allergien. Eine solche Population sind Kinder, die auf Bauernhöfen aufwachsen.
Ein weiterer wichtiger Meilenstein im Erkenntnisgewinn besteht in einer geänderten Sichtweise hinsichtlich der Bedeutung von Mikroben. Während keine Zweifel daran bestehen, dass Mikroben (hier insbesondere Bakterien und Viren) die Entwicklung von Asthma bei suszeptiblen Individuen fördern können und zu akuten Exazerbationen bei bereits Erkrankten beitragen, rückt zunehmend die Rolle von Mikroben als Immunmodulatoren in den Mittelpunkt des Interesses. Hier deutet sich an, dass Mikroben als Immunmodulatoren die Immunantwort gegenüber Allergenen langfristig beeinflussen können. Eine Modell-Komponente ist das Lipopolysaccharid (LPS), welches von gram-negativen Bakterien sezerniert wird. An der zellulären und molekularen Erkennung von Lipopolysacchariden sind eine Reihe verschiedener Moleküle beteiligt, zu denen das LPS-Bindungsprotein (LBP), CD14 und Toll-Like-Rezeptoren (TLRs) zählen. Diese Rezeptoren sind essentielle Rezeptoren des angeborenen Immunsystems für mikrobielle Liganden. Hieraus wird deutlich, dass dem angeborenen Immunsystem eine zentrale Bedeutung bei der Signalerkennung, -verarbeitung, -weiterleitung zukommt und damit dieser Schenkel des Immunsystems eine wohl herausragende Rolle bei der (Fein-) Regulation spezifischer T-Zell-Antworten spielt. SFB/TR-Arbeitsgruppen sind an der Erforschung der grundlegenden Regulationsmechanismen führend beteiligt (siehe Punkt E). Nach wie vor bleibt aber unklar, welche Regulationsmechanismen hierbei beim Asthma bronchiale von Bedeutung sind.
Komplexe Gen-Umwelt-Interaktionen operieren in unterschiedlichen Phasen und Abschnitten des Krankheitsgeschehens (Abb.1). Das Asthma bronchiale ist eine dynamische chronische Entzündungserkrankung, bei der bereits erste prägende Effekte in-utero erfolgen. Materno-fetale Interaktionen können dabei sowohl auf zellulärer als auch molekularer Ebene ablaufen. Welche regulierende Rolle spielt dabei die Plazenta? Wie passieren Allergene und mikrobielle Biomoleküle diese Barriere und welche Rolle spielt die angeborene und adaptive Immunität der Mutter? Ferner sind Phasen der Krankheitsinitiation, -progression und (fehlgeleiteten) Reparatur zu unterscheiden. Letzteres mündet in das so genannte „Airway Remodelling“, worunter strukturelle Umbauprozesse an den Atemwegen zusammengefasst werden, deren molekulare Grundlagen nach wie vor unklar sind. Hieraus wird deutlich, dass für die Pathogenese neben Zeit bezogenen Faktoren auch Zell-Zell-Interaktionen relevant sind. Hierin eingebunden sind einerseits residente Zellen der Lunge wie das respiratorische Epithel, die glatte Muskulatur, Bindegewebszellen und Neurone. Zu den in die Lunge einwandernden immunologischen Zellen zählen dendritische Zellen, andere Antigen präsentierende Zellen, T- und B-Zellen, sowie eosinophile Granulozyten, Mastzellen, neutrophile Granulozyten und Thrombozyten. Gerade in Hinblick auf Chronifizierung und „remodelling“ bleiben die komplexen Wechselwirkungen zwischen Strukturzellen der Lunge und inflammatorischen Zellen weitestgehend unverstanden.
